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Notes de cours: Otto Haller

Proposées par un doctorant de l'ENS de Lyon

Titre: Role of IFN in antiviral defense

Résumé :

Les virus disposent d’un arsenal moléculaire important pour lutter contre les facteurs de restrictions cellulaires visant à limiter leur réplication et leur multiplication dans l’hôte qu’ils sont en train d’infecter. Une part importante de la réponse immunitaire suite à l’infection par le virus Influenza est due à la réponse Interféron. A travers des récepteurs à ARN étranger comme RIG-I qui, une cascade de réaction va induire la sur-expression d’interféron de type I (α et β) ainsi que la production d’IFN λ. Ces différents IFN iront ensuite agir et stimuler d’autres cellules immunitaires afin d’induire une réponse immunitaire anti-virale plus efficace.
Une des protéines du virus Influenza, la protéine NS1 est une phospho-protéine multifonction notamment impliqué dans la réponse Anti-IFN induite par le virus lors d’une infection. NS1 est capable notamment d’interagir avec certaines formes de l’ARN virale  ou alors d’inhiber directement l’action de certains composants de voies de signalisation permettant la surexpression d’IFN comme RIG-1 ou PKR.  
La protéine Mx est une protéine à activité GTPase anti-virale puissante exprimée par l’hôte  dont l’expression est stimulée par la réponse IFN, et notamment par l’IFN λ. En plus d’inhiber plus en amont la réponse IFN, NS1 peut également inhiber Mx, permettant ainsi au virus de se répliquer de manière plus importante.


Plan:

I - Role of IFN in antiviral defense
II- Innate immunity to influenza viruses: the interferon system
Induction of type I IFNs
Cytosolic sensors
Action of IFN
III - Influenza A NS1
Influenza
NS1 protein of Influenza inhibits IFN production and action
NS1 deficient influenza virus Experiments
IV- Mx Protein
MxA is a dynamin like GTPase
MxA act as oligomers
Loss of antiviral activity in interface mutants
Which viral component is responsible for Mx sensitivity
Inhibition of viral polymerase activity by MxA
Viral nucleocapids as target of MxA
Mx sensitivity to different fluAV strain
 

Notes de cours:

Introduction générale

Lorsqu’un virus infecte une cellule, il utilise la machinerie cellulaire de cette dernière ce qui le conduit alors à se répandre de manière plus efficace dans l’organisme qu’il infecte.  Toutefois, cette multiplication peut être freinée par des facteurs de restriction propre à l’hôte tel que les interférons qui vont permettre l’activation de protéines antivirales et d’une réponse immunitaire cellulaire puissante et généralisée. Les virus ont cependant acquis au cours de l’évolution une quantité impressionnante de composants génétiques et protéiques leur permettant de contrer l’action de ces différents facteurs antiviraux, leur permettant ainsi de continuer de perdurer et d’infecter des hôtes de plus en plus protégé génétiquement.  
 

Reponse IFN contre Influenza

Une part importante de la réponse immunitaire suite à l’infection par le virus Influenza est due à la réponse Interferon. C’est notamment le récepteur à ARN RIG-I qui, en présence d’ARN virale sous forme particulière (5’ppp ou ds) va induire suite à une cascade de réaction, la sur-expression d’interferon de type I (α et β) ainsi que la production d’IFN λ. RIG-1 possède notamment des Caspase recruiting domain (CARD) impliqué dans l’activation de facteur de transcription tel que NF-κB ou IRF-3. Ces différents IFN iront ensuite agir et stimuler d’autres cellules immunitaires afin d’induire une réponse immunitaire anti-virale plus efficace.  De manière intéressante, les IFN de type I et l’IFN λ n’interagissent pas avec le même récepteur cellulaire (IFNARI pour les IFNs α et β et IL28Rd pour l’IFN λ) mais activent pourtant la même voie de signalisation JAK-STAT ; Voie conduisant à l’expression de facteur anti-viraux puissants tel que des RNases ou la protéine Mx.  Mais quel est donc le rôle de l’IFN λ ?
 

La protéine MX est essentielle pour la réponse anti virale contre les Orthomyxovirus.

Role NS1/ Role de Mx dans réponse immunitaire
Le virus Influenza est composé d’un génome ARN segmenté en 8 fragments codant pour un nombre important et varié de protéines. Une de ces protéines, la protéine NS1 est une phospho-protéine multifonction notamment impliqué dans la réponse Anti-IFN induite par le virus lors d’une infection.
NS1 est capable notamment d’interagir avec certaines formes de l’ARN virale reconnu par RIG-1 ou alors d’inhiber directement l’action de certains composants de voies de signalisation permettant la surexpression d’IFN comme RIG-1 ou PKR.  NS1 a également une action de polyadenylation de ARN messager, réprimant ainsi la traduction de certaines protéines anti virales telle que Mx ou OAS (impliqué dans la production de RNase).
Il a été montré que des virus ne codant plus pour NS1 induisaient une très bonne réponse IFN. Par ailleurs, l’utilisation de ces même virus chez des souris KO pour les 2 récepteurs IFNARI et IL28Rd induit une très grande sensibilité de l’hôte au virus. La déplétion de seulement IFNARI limite la sensibilité de l’hôte pour le virus, car l’effet de l’IFN λ est toujours présent. En effet, l’IFN delta semble essentiel pour l’expression de la protéine Mx. Cette protéine est une GTPase à activité antivirale (une dynamin like GTPase plus précisément). Les protéines Mx ont cependant besoin d’être sous forme d’oligomères pour être activent mais ont aussi une action différentielle en fonction du type de virus Influenza face à laquelle ils se trouvent. Cette différence de sensibilité est déterminé par la Nucléoprotéine NP.