HCV appartient au genre Hepacivirus au sein de la famille des Flaviviridae [voir ici], et présente de nombreux génotypes. C'est un virus à symétrie icosaédrique, enveloppé (l'enveloppe dérive du réticulum endoplasmique), à ARN linéaire simple brin de polarité positive, d’environ 9,5kb. Les virions ont un diamètre d’environ 50 nm (figure 5). Le génome d’HCV présente un ORF central codant pour une unique polyprotéine encadrée à chaque extrémité par des régions non codantes [voir ici] (figure 6). Les mécanismes de réplication du virus, caractérisés par des interrelations étroites avec le métabolisme des lipides [voir ici], reste mal connu du fait de l'absence jusqu'à une date récente de système cellulaire d'étude de la réplication [voir ici].

Figure 5. HCV : structure des particules virales.

La nature précise de la particule infectieuse reste mal connue (HCV s’associe notamment avec des LDL au sein de « low-density HCV particles »).

Figure 6. Structure et expression du génome d’HCV.

La séquence de l’unique polyprotéine d’HCV est encadrée de régions non codantes. Une fois exprimée, la polyprotéine est clivée par des protéases virales et cellulaires (flèches) pour donner les différentes protéines virales matures.

HCV est un problème de santé publique mondiale puisqu'environ 170 millions de personnes seraient porteurs chroniques du virus et qu'il y aurait entre 3 et 4 millions de nouveaux cas chaque année dans le monde. Cependant, la répartition mondiale n’est pas homogène (figure 7).

Figure 7. Répartition mondiale d’HCV.

La transmission se fait essentiellement par contact avec le sang d’un patient infecté (toxicomanie, transfusion sanguine, etc.), mais depuis le début des années 90, l’apparition de tests de détection a permis d’éliminer la transmission par transfusion dans les pays développés. Par conséquent, la toxicomanie est, de nos jours, responsable de plus de 70% des nouveaux cas détectés en France. HCV infecte préférentiellement les cellules du foie même si de nombreux types cellulaires semblent capables de supporter la réplication du virus. In vivo, il est retrouvé dans divers tissus. Un déterminant important du tropisme d’HCV pourrait se situer à l'étape de pénétration. Plusieurs récepteurs cellulaires potentiels ont été identifiés in vitro, dont le récepteur aux LDL, mais leurs rôles exacts restent incertains [voir ici]. La période d’incubation de la maladie est très variable (de 4 à 12 semaines). L’infection aiguë est le plus souvent asymptomatique et, bien que la guérison survienne sans complications dans 20% des cas, conduit dans 80% des cas (chez l’adulte) à une hépatite chronique qui ne guérit que très rarement de façon spontanée. La forme chronique peut induire stéatoses (accumulation de triglycérides dans les hépatocytes), cirrhoses (avec insuffisance hépatique, hypertension portale…) et hépatocarcinomes, mais elle peut aussi engendrer plus rarement divers symptômes dermatologiques, rénaux, neurologiques, etc. La cirrhose terminale liée à HCV constitue, en France, la première cause de transplantation hépatique. Divers traitements sont disponibles contre l’hépatite C (utilisant notamment l’interféron alpha), mais ils sont inconstamment efficaces, souvent mal supportés et très onéreux [voir ici]. Aucun vaccin n’est actuellement disponible, d'où l'importance de la mise en place de mesures de prévention efficace de la transmission interhumaine, l’homme étant le seul réservoir naturel d’HCV.

HGV appartient lui aussi à la famille des Flaviviridae, mais se distingue clairement de celui-ci notamment par sa protéine de capside. Touefois, sa position taxonomique reste confuse, ainsi celle des virus apparentés GB-A, GB-B et GB-C. De plus, malgré quelques données contradictoires, il semble que les patients infectés ne présentent aucune symptomatologie, ni même d'anomalie biologique. Du fait de cette absence de pathogénicité, il n’existe aucun traitement recommandé contre HGV et les tests de dépistage ne le prennent pas même en compte. Le mode de transmission de ce virus est encore mal connu. On sait cependant qu'il se transmet indiscutablement par transfusion sanguine et l’existence d’une transmission sexuelle ou verticale semble probable. La proportion de personnes porteuses du virus se situerait entre 2 et 5%.

HBV est le virus prototype de la famille des Hepadnaviridae et appartient au genre Orthohepadnavirus. La particule infectieuse (ou particule de Dane) est une structure à symétrie icosaédrique, enveloppée, faisant entre 42 et 47 nm de diamètre (figure 8). La nucléocapside contient le génome du virus et la polymérase. Il existe huit génotypes distincts d’HBV ainsi que de nombreux sérotypes.

Figure 8. La particule infectieuse de HBV (particule de Dane).

ant les protéines virales Ag HBs pour antigène de surface de l’hépatite B. Le core, d’environ 27 nm de diamètre est composé principalement d’une phosphoprotéine couramment appelée hepatitis B core Antigen (HBcAg) ou protéine C.

Le génome de HBV est un ADN circulaire relaché, partiellement bicaténaire, de 3,2 kb (brin négatif complet). Il est extrêmement compact puisque toute la séquence est codante, y compris les régions régulatrices. Quatre ORF distincts se chevauchent largement et sont orientés dans le même sens (figure 9).

Figure 9. Structure et expression du génome de HBV.

Le génome permet l’expression de quatre transcrits (représentés en bleu) codant pour les différentes protéines virales, à partir de 4 ORF : L'ORF C code pour l'antigène HBe (preC+C) et la protéine de core ou antigène HBc (C) ; L'ORF P pour la polymérase ; l'ORF S (preS1+preS2+S, preS2+S, S) pour trois différentes protéines d’enveloppe ou antigène HBs (voir aussi figure 8) ; et l'ORF X pour la protéine transactivatrice.

HBV a un mode de réplication très particulier (figure 10). En effet, après pénétration dans la cellule-hôte, le brin positif est complété par la polymérase. Cet ADN double brin sert alors de matrice pour la synthèse des ARN sous-génomiques (2,1/2,4 kb RNA) et de l'ARN prégénomique (RNApg = 3,5 kb RNA). Ces derniers codent pour la protéine de core et la polymérase, puis sont encapsidés avec la polymérase qui, par son activité de reverse-transcriptase, les recopie pour synthétiser le génome viral (brin ADN négatif complet, puis une partie du brin positif).

Figure 10. Le cycle de réplication d’HBV.

Le virus HBV est présent dans le monde entier, et l’on considère que plus de 300 millions de personnes sont porteuses chroniques du virus. Cependant, la prévalence du virus est inégale selon les régions du monde (figure 11).

Figure 11. Répartition mondiale du virus de l’hépatite B.

En cas d’infection, le virus est bien sûr présent dans les hépatocytes, mais on le retrouve aussi en forte concentration dans le sang, les secrétions génitales, le sperme, la salive, etc. En conséquence, la transmission se fait par contact avec du sang contaminé, mais aussi par voie sexuelle et de la mère à l'enfant. Le tropisme du virus est essentiellement hépatocytaire, sans que l’on connaisse avec certitude le récepteur cellulaire. Néanmoins, l’ADN du virus est aussi retrouvé dans de nombreux autres types cellulaires (moelle osseuse, cellules mononuclées du sang, pancréas, etc.), sous des formes non réplicatives. L'étude du cycle de ce virus est délicate du fait de l’absence de bon système de réplication en culture cellulaire. La période d’incubation est plus longue que pour HAV, mais très variable : de 30 à 120 jours. Comme pour l’hépatite A, la phase aiguë peut aller d'une forme asymptomatique à la forme fulminante (70% des hépatites fulminantes virales sont liées à HBV, et sont mortelles dans 70% des cas en absence de greffe hépatique). L'évolution vers une forme chronique est d'autant plus probable que la phase aiguë a été peu symptomatique, et survient dans environ 20 % des cas chez l'adulte, exposant au risque de complications graves (cirrhose, hépatocarcinomes, maladies auto-immunes). Les traitements curatifs contre HBV sont encore peu efficaces et lors d’une hépatite sévère, la greffe hépatique est souvent la seule solution. Cependant la présence de vaccins permet une prévention efficace.

HDV est classé dans le genre Deltavirus, qui n’a pas encore de position taxonomique définitive. Il est le seul membre de ce genre et au moins trois génotypes sont connus. C'est un virus enveloppé d’environ 36 nm de diamètre, à ARN circulaire monocaténaire de 1,7kb, de polarité négative. La nucléocapside est composée de deux formes protéiques (codées par l’unique ORF du génome) correspondant à l’antigène caractéristique d’HDV et s’associant avec le génome viral. Il s'agit d'un agent satellite d’HBV : l’enveloppe d’HDV est en fait celle d’HBV, dont il dépend donc pour sa dissémination (figure 12). Une particularité du génome d’HDV est la complémentarité d’environ 70% de ses bases engendrant un appariement partiel tout le long du génome (figure 13). Cette structure particulière, ressemblant à celle des viroïdes, mais en différant par sa taille et sa capacité à coder une protéine, n’est pas la seule originalité d’HDV. En effet, c'est le seul virus à ARN connu à ne pas coder pour une polymérase ARN-dépendante. Pour sa réplication, HDV utiliserait l’ARN polymérase II cellulaire (pourtant normalement dépendante d'une matrice ADN). De plus, son ARN possède une activité ribozyme nécessaire à la réplication virale, et l’existence de deux formes protéiques pour la nucléocapside s’explique par un mécanisme d’editing au niveau de l’ARN antigénomique.

Figure 12. Structure des particules virales d’HDV

Figure 13. Structure et expression du génome d’HDV.

La portion en rectangle représente l’unique ORF de HDV, codant pour l’antigène delta (qui présente deux isoformes représentées par les deux flèches de longueurs différentes).

L’infection par HDV étant liée à celle par HBV, la répartition mondiale d’HDV est similaire à celle d’HBV. On estime qu’environ 5% des patients présentant des antigènes d’HBV sont infectés par HDV, mais il existe de très fortes disparités régionales (figure 14). De plus, les trois génotypes ont des répartitions géographiques distinctes.

Figure 14. Répartition mondiale d’HDV.

La transmission d’HDV reste mal connue, même si les voies de transmission sont similaires à celles d’HBV. Si en Europe et aux Etats-Unis, HDV semble surtout se transmettre au sein de certaines populations à risque (par voie intraveineuse chez les toxicomanes), il existe un mode de transmission intrafamilial au sein de populations africaines et asiatiques. L’hépatite D a un temps d’incubation pouvant aller de 40 jours à six mois, et est sans doute l’hépatite la plus sévère. En effet, le taux de mortalité lié à HDV serait dix fois supérieur à celui lié à HBV. Cette sévérité dépend de la date de l'infection par HDV par rapport à celle par HBV, la surinfection par HDV d'une infection chronique déja établie par HBV induisant une hépatite aiguë plus sévère qu'en cas de infection concommitante par les deux virus. En cas de coinfection, l’infection par HDV ne devient chronique que dans 5% des cas. Au contraire, la surinfection d'une hépatite chonique à HBV, qui entraîne une hépatite fulminante une fois sur dix, evolue vers la chronicité dans 60 à 70% des cas, avec apparition de cirrhose. Il n’existe aucun traitement spécifique établi pour HDV. Les seuls traitements actuels, basés sur l’utilisation d’interféron alpha ou gamma, sont expérimentaux et n’entraînent une baisse de la charge virale que dans 50% des cas. En cas d’hépatite fulminante ou de cirrhose prononcée, une transplantation hépatique peut être effectuée. Il faut noter que le pourcentage de réussite de la greffe est plus important pour les patients atteints de HDV que pour ceux atteints d’HBV seul.